Les interactions des acridines monomères et des bisacridines asymétriques (UA) avec les duplex d'ADN : un aperçu fourni par les études RMN et MD

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3431 (2023) Citer cet article

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Les membres d'une nouvelle classe de composés anticancéreux, présentant une activité antitumorale élevée, à savoir les bisacridines asymétriques (UA), sont constitués de deux systèmes de cycles hétéroaromatiques. L'un des systèmes cycliques est un fragment imidazoacridinone, dont le squelette est identique à la base structurelle du Symadex. Le second est un fragment 1-nitroacridine, il peut donc être considéré comme la base structurelle de la Nitracrine. Ces unités monoacridine sont reliées par un lieur aminoalkyle, dont la structure varie. En théorie, ces dimères asymétriques devraient agir comme des bis-intercalateurs d'ADN double brin (ADNdb), car les unités monomères constituant les UA présentaient auparavant un mode de liaison intercalant dans l'ADNdb. Au contraire, nos études préliminaires antérieures ont suggéré que la liaison spécifique et/ou structurellement bien définie des UA dans des duplex d'ADN pourrait ne pas être le cas. Dans cette contribution, nous avons revisité et examiné attentivement les propriétés de liaison à l'ADNdb des monoacridines C-1305, C-1311 (Symadex), C-283 (Ledakrin/Nitracrine) et C-1748, ainsi que des bisacridines C-2028, C. -2041, C-2045 et C-2053 en utilisant des techniques RMN avancées, aidées par des calculs de modélisation moléculaire et l'analyse des spectres UV-VIS, décomposés par des techniques chimiométriques. Ces études nous ont permis d'expliquer pourquoi les propriétés des UA ne sont pas une simple somme des caractéristiques présentées par les monomères d'acridine.

Une nouvelle classe d'agents anticancéreux, à savoir les bisacridines asymétriques (UA), a été récemment synthétisée et soumise à de nombreuses études1. Ils ont montré une activité antitumorale élevée contre plus d’une douzaine de lignées cellulaires cancéreuses testées, ainsi qu’une activité antitumorale contre l’adénocarcinome de rat Walker 256 et dix xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris nues. Notamment, les composés qui présentaient l’activité la plus élevée inhibaient fortement les lignées cellulaires du cancer du pancréas1. Des études sur les effets biologiques de ces composés ont démontré leur capacité à supprimer la croissance des sphéroïdes cancéreux 3D2. De plus, leur activité anticancéreuse était renforcée lorsqu’elle était liée à des points quantiques quaternaires, entraînant une régulation positive sélective de leur absorption cellulaire3.

Les fondements moléculaires de l’activité biologique des UA, ainsi que leurs cibles moléculaires potentielles, font encore l’objet de nombreuses recherches. À notre connaissance, les UA sont des composés hautement cytotoxiques avec des valeurs IC50 de l’ordre du ng/mL, bien que la sensibilité des lignées cellulaires individuelles aux composés varie. Des résultats antérieurs ont établi que les cellules traitées avec des UA subissaient une apoptose ou une sénescence4. Il a été démontré que les UA pénètrent rapidement dans la cellule, puisqu’ils sont détectés dans les cellules dès 1 heure après le traitement3 (certains résultats non publiés). Cependant, le degré de rétention des UA dans la cellule après leur entrée est nettement différent selon les lignées cellulaires. La détermination en fonction du temps de la concentration d’UA après une incubation prolongée révèle une concentration accrue, diminuée ou constante d’UA dans les cellules3. De plus, une localisation des UA dépendante du pH dans la cellule a été observée, la concentration en UA étant augmentée dans les organites caractérisés par un faible pH, tels que les lysosomes et les endosomes .

Les membres du groupe UA partagent une caractéristique structurelle commune : ils sont constitués de deux systèmes de cycles hétéroaromatiques, qui sont essentiellement des dérivés de l'acridine. L'un des systèmes cycliques est un fragment imidazoacridinone, dont le squelette est identique à la base structurelle du C-1311 (Symadex) 1,6. Le second est un fragment 1-nitroacridine, éventuellement avec un substituant méthyle en position para par rapport à la fonction –NO2. Par conséquent, il peut être considéré comme ayant une base structurelle de C-283 (Ledakrin/Nitracrine) ou de C-1748. Ces unités monoacridine sont reliées par un lieur aminoalkyle, dont la structure varie (Fig. 1). Étant donné que les molécules d’UA contiennent de nombreux sites de protonation potentiels, les propriétés physicochimiques et l’activité antitumorale de ces composés pourraient dépendre fortement du pH de l’environnement, ce qui a été prouvé sans ambiguïté par notre précédent rapport6.